Un pas de plus dans l'interprétation du génome grâce à l'IA

Le déchiffrage de l'ensemble du génome humain en 2003, "nous a donné le livre de la vie, mais le lire reste un défi", a rappelé Pushmeet Kohli, vice-président de la recherche chez Google DeepMind, à l'occasion de la présentation d'AlphaGenome dans la revue Nature.

"Nous avons le texte" ### la succession de 3 milliards de paires de nucléotides A, T, C et G qui composent l'ADN, mais "comprendre la grammaire (...) et la manière dont cela gouverne la vie constitue la prochaine frontière majeure de la recherche", a-t-il souligné devant la presse.

Seules 2% des séquences d'ADN "codent" directement des protéines, indispensables au fonctionnement des organismes vivants.

Les 98% restants ont un rôle de "chef d'orchestre": elles coordonnent, protègent et régulent l'expression de l'information génétique dans chacune de nos cellules. Ces séquences, appelées "non codantes", contiennent de nombreux variants associés à des maladies.

Ce sont elles qu'étudie AlphaGenome, venant compléter les autres modèles développés par le laboratoire d'IA de Google: AlphaMissense (analyse des séquences codantes de l'ADN), AlphaProteo (conception de protéines) et AlphaFold (prédiction de la structure de protéines, prix Nobel de chimie en 2024).

Le modèle d'apprentissage profond (dans lequel un réseau de neurones apprend à reconnaître automatiquement des motifs complexes) a été entraîné avec des données provenant de grands consortiums publics, qui ont mesuré expérimentalement ces propriétés dans des centaines de types de cellules et de tissus chez l'homme et la souris.

Il est capable d'analyser une longue séquence d'ADN et de "prédire" l'influence de chaque paire de nucléotides sur différents processus biologiques dans la cellule: activer ou réprimer l'expression d'un gène, piloter l'assemblage de l'ARN (une "copie" de l'ADN qui transmet l'information génétique dans la cellule)...

"Fondamental" mais "pas parfait"

D'autres modèles existaient déjà. Mais ils devaient faire un compromis entre la longueur des séquences analysées et la finesse de la résolution.

Or, une longue séquence ### jusqu'à un million de paires de nucléotides ### est "nécessaire pour comprendre l'environnement régulateur complet d'un gène unique", explique Ziga Avsec, un des co-auteurs du projet.

Et la finesse de la résolution permet d'étudier l'effet de variants génétiques en comparant les prédictions de séquences mutées à celles de séquences non mutées.

Autre avancée, AlphaGenome modélise simultanément l'influence de la séquence sur onze processus biologiques, alors que les scientifiques devaient jusqu'à présent utiliser plusieurs modèles.

Cet outil "peut accélérer notre compréhension du génome en aidant à cartographier l'emplacement des éléments fonctionnels et à déterminer leurs rôles au niveau moléculaire", estime Natasha Latysheva, également co-autrice.

"Nous espérons que les chercheurs enrichiront avec davantage de données et de modalités" le modèle, déjà testé par 3.000 scientifiques de 160 pays et désormais disponible en open source pour la recherche non-commerciale, souligne M. Kohli.

"Identifier précisément les différences dans nos génomes qui nous rendent plus ou moins susceptibles de développer des milliers de maladies est une étape clé vers de meilleurs traitements", note Ben Lehner, responsable de la génomique générative et synthétique au Wellcome Sanger Institute de Cambridge.

Le chercheur, qui n'a pas participé au projet mais a testé le modèle, le juge "très performant", mais encore "loin d'être parfait".

"Les modèles d'IA ne sont bons que dans la mesure où les données utilisées pour les entraîner le sont", or la plupart des jeux de données existants "sont trop petits et insuffisamment standardisés", explique-t-il dans une réaction à l'organisme britannique Science Media Center (SMC).

AlphaGenome n'est pas une "solution miracle à toutes les questions biologiques", l'expression des gènes "étant influencée par des facteurs environnementaux complexes", mais il constitue un "outil fondamental", abonde Robert Goldstone, responsable de la génomique au Francis Crick Institute, cité dans le même texte.

Selon lui, ce nouvel outil permettra aux scientifiques "d'étudier et de simuler de manière programmatique les bases génétiques des maladies complexes".